Abdullah MAYET - Faculté des Sciences

Titre de la thèse: "Assessing the synergy of targeting tumor-associated neutrophils with standard cancer treatments in lung squamous cell carcinoma"
Résumé:

Les neutrophiles associés aux tumeurs (TANs) représentent une fraction significative et souvent dominante des cellules immunitaires dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et sont de plus en plus considérés comme de nouveaux candidats pour les traitements ciblés. En comparant les deux principaux sous-types histologiques du NSCLC, l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) et le carcinome épidermoïde pulmonaire (LUSC), l'infiltration des TAN est plus élevée dans le LUSC.

Pour étudier le développement du NSCLC depuis son initiation jusqu'à sa progression tardive, et pour tester de nouvelles thérapies, des modèles murins précliniques immunocompétents sont couramment utilisés, reproduisant fidèlement les caractéristiques moléculaires et histologiques du LUAD et du LUSC. Ici, nous avons caractérisé les TAN dans les modèles Kras^LSL-G12D/WT ; p53^fl/fl (KP) et Rosa26^{LSL-Sox2-IRES-GFP} ; Nkx2-1^fl/fl ; Lkb1^fl/fl (SNL), qui représentent respectivement des modèles murins autochtones de LUAD et de LUSC. Nos analyses comparatives phénotypiques et transcriptomiques des TAN ont révélé à la fois des similitudes et des différences entre les deux sous-types. Par exemple, des TAN immatures et exprimant de grandes quantités de PD-L1 étaient présents en fréquences plus élevées dans le LUSC SNL. De manière similaire à nos travaux précédents démontrant l'existence de TAN SiglecF élevé à longue durée de vie dépendants de Bcl-xL dans le LUAD KP, le LUSC SNL présentait également des TAN SiglecF élevé exprimant Bcl-xL. Cependant, contrairement au LUAD KP, le LUSC SNL ne répondait pas au blocage de Bcl-xL seul.

Après traitement du LUSC SNL par carboplatin et paclitaxel, une chimiothérapie combinée standard administrée aux patients atteints de LUSC, nous avons observé une augmentation supplémentaire de l'infiltration des tumeurs par les neutrophiles et de l'expression de Bcl-xL, au sein des TAN ainsi que de manière systémique dans les neutrophiles du sang périphérique et de la rate. Dans ce contexte, le blocage de Bcl-xL agissait en synergie avec la chimiothérapie, entraînant un ralentissement marqué de la croissance tumorale. Ce résultat a été reproduit lorsque les TAN étaient déplétés parallèlement à l'administration de la chimiothérapie, suggérant ainsi un rôle du sous-groupe de TAN Bcl-xL élevé dans la chimiorésistance du LUSC.

Dans l'ensemble, notre étude indique des effets distincts du ciblage des TAN dans le LUAD et le LUSC, et souligne l'intérêt du co-ciblage des TAN dans le contexte de la chimiothérapie.