Annabelle PEDRON - Faculté des Sciences

Titre de la thèse: "Deciphering the role of lactate in the reprogramming of tumor-associated macrophages"
Résumé:
Les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) cons8tuent la popula8on immunitaire la plus
abondante dans la plupart des cancers et sont associés à un mauvais pronos8c. Ces dernières
années, l’hétérogénéité des TAMs a été largement mise en évidence, suggérant l’existence
d’états fonc8onnels dis8ncts au sein de la tumeur. Toutefois, les mécanismes responsables de
l’induc8on de ces différents phénotypes n’ont pas encore été iden8fiés. Dans ceHe étude, nous
avons montré que le lactate dérivé des tumeurs, par le biais de LDHA/B, induit une popula8on
de TAMs associée au stress, caractérisée par l’ac8va8on de programmes glycoly8ques et
hypoxiques, ainsi que par une forte expression de protéine de choc thermique (heat shock
proteins ; HSPs). CeHe popula8on est fortement réduite dans les modèles syngéniques et de
souris humanisées lorsque les cellules tumorales sont déficientes en LDHA/B. Cependant, la
délé8on du transporteur au lactate spécifiquement dans les cellules myéloïdes, ne reproduit
pas l’effet observé dans les tumors LDHA/B KO, ce qui suggère qu’un signal addi8onnel
provenant des cellules tumorales contribue à la reprogramma8on des TAMs vers ce phénotype
associé au stress. Nous avons iden8fié les espèces réac8ves de l’oxygène (reac8ve oxygen
species ; ROS) comme un signal complémentaire nécessaire à l’induc8on de ce phénotype. En
effet, les cellules déficientes en LDHA/B ont une produc8on de ROS significa8vement réduite,
associée à une diminu8on des TAMs liés au stress. De manière cohérente, la délé8on de NRF2
dans les cellules myéloïdes aHénue ce programme de polarisa8on associé au stress, tout en
augmentant la réponse inflammatoire.
Ainsi, l’ensemble de nos résultats iden8fie le lactate et le stress oxyda8f d’origine tumorale
comme deux signaux agissant en coopéra8on, pour induire un phénotype de TAM
immunosuppresseur et associé au stress, soulignant ainsi comment le métabolisme tumoral
façonne le microenvironnement immunitaire et iden8fiant le stress métabolique comme une
cible thérapeu8que poten8elle pour reprogrammer les macrophages.