Eliza SACK - Faculté des Sciences

Titre de la thèse: "Probing the molecular mechanisms driving the ribosome biogenesis disease Diamond-Blackfan anemia Syndrome "

Résumé:
Le syndrome de l’anémie de Diamond-Blackfan (DBS) est une maladie du sang congénitale causée par un défaut dans la biogénèse du ribosome due à des mutations affectant majoritairement les protéines du ribosome. Elle est caractérisée par l’hétérogénéité de son expression clinique dont des malformations dans 50% des cas et un risque plus élevé de cancer plus tard dans la vie. Les 2’-O-méthylations (Nms) sont parmi les modifications les plus abondantes des ARN ribosomiques et sont connues pour être capable de varier, notamment dans des conditions pathologiques, menant à un changement du comportement traductionnel. Puisque la biogénèse du ribosome est affectée dans la DBS au niveau des protéines du ribosome, l’hypothèse était que les modifications des ARN ribosomiques pourraient également être impactées. Ici, des cellules dérivées de 27 patients ont été examinées. Ces cellules démontrent les effets de la maladie par une croissance plus lente et une biogénèse du ribosome retardée. Un déséquilibre des sous-unités du ribosome est aussi marqué dans les cellules de patients. Les profiles Nm des 27 patients sont analysés, chez 5 patients, 2 avec des mutations dans RPS19 et 3 dans RPL5, ont montrés des hypométhylations à des résidus spécifiques. Les ribosomes de ses patients n’ont pas les mêmes capacités traductionnelles, avec des affinités pour des transcrits différentes. Pour un des patients, les ribosomes ont une cinétique de traduction modifiées qui mène à un protéome alternatif, et un potentiel mécanisme sous-jacent l’hétérogénéité de la DBS. Dans tous les patients dont les ribosomes présentent des hypométhylations, le protéome n’est que légèrement atténués, mais est subtilement réarrangé de tel sorte que les cellules surexpriment des protéines de certaines voies, potentiellement pour tamponner les effets de la maladie. Dans l’ensemble, cette étude apporte des éléments importants qui démontrent qu’une traduction modifiée joue très vraisemblablement un rôle important dans l’étiologie de la DBS.