Corentin ROBERT - Faculté des Sciences

Titre de la thèse: "Robustness in Differentiation Processes: Contributions of Gene Regulatory Network Architecture and Noise"
Résumé:
Au cours de la différenciation cellulaire, des cellules pluripotentes identiques acquièrent progressivement des destins cellulaires distincts. Deux propriétés la caractérisent : la plasticité, qui permet d’explorer différents destins, et la robustesse, qui assure la reproductibilité de ces choix malgré le bruit. Ces propriétés suggèrent l’existence de mécanismes de contrôle sophistiqués coordonnant ces engagements, fondés sur des réseaux de régulation génétique (GRN) intégrant l’action des facteurs de transcription et des voies de signalisation intra- et intercellulaires.

Cette thèse teste l’hypothèse selon laquelle la structure des GRNs conditionne la robustesse de la différenciation. À l’aide de modèles minimaux et d’outils issus de la théorie des systèmes dynamiques, elle examine le rôle des modules élémentaires dans des GRNs : inhibition croisée, auto-activation, signalisation et couplage intercellulaire. Une approche « micro-macro » relie les invariants dynamiques aux observables populationnelles telles que les proportions cellulaires et les motifs spatiaux.

Dans les modèles de cellule isolée, l’inhibition croisée engendre des états différenciés distincts, tandis que l’auto-activation permet la coexistence d’un état indifférencié. Cet état joue un rôle organisateur et stabilisateur : il amortit les perturbations et renforce la robustesse au prix d’une différenciation moins efficace. Nous montrons qu’un compromis entre flexibilité et attractivité de cet état est crucial. Nous montrons que le couplage intercellulaire induit de nouveaux états collectifs correspondant à des populations robustes et autoorganisées, ainsi que les différents mécanismes par lesquels la symétrie initiale de la population peut être brisée.

Des approches d’apprentissage automatique permettent enfin d’explorer systématiquement l’espace paramétrique et d’identifier les régimes optimaux de robustesse. De cette analyse ressort que l’inhibition croisée permet l’existence d’états différenciés distincts, l’auto-activation contrôle l’existence et l’attractivité de l’état indifférencié, la signalisation module la topologie du réseau central et le couplage convertit les différences locales en structures collectives. La robustesse optimale émerge lorsque l’état indifférencié est suffisamment stable pour amortir asymétries et bruit, mais assez permissif pour relayer l’information intercellulaire, garantissant des proportions fiables et des motifs reproductibles.